Apesar da importância emergente deste gene, existe uma escassez de diretrizes sobre o manejo clínico de mulheres e homens com variantes P / LP da linha germinativa PALB2.
Método: um grupo de especialistas procurou delinear o manejo dos heterozigotos PALB2 com base nas evidências atuais. Publicações do PubMed revisadas por pares foram identificadas para orientar as recomendações, que surgiram por consenso e pelo expertise coletivo dos autores. Os rascunhos e resultados finais foram revisados e aprovados pelos membros da Prática Profissional e Comitê de Diretrizes e Conselho de Administração da ACMG.
Estimativas de Risco: O risco estimado de câncer de mama em mulheres aos 80 anos foi de 53% (intervalo de confiança de 95% [IC]: 44-63%) confirmado pelo international collaboration of 154 families by the PALB2 Interest Group que foi recentemente expandido para 524 famílias. O mesmo estudo relatou um aumento modesto do risco de câncer de ovário de 0,6% (IC de 95%: 0,3-1,3%) para a idade de 50 e 4,8% (IC de 95%: 2,4-9,7%) para a idade de 80, com resultados confirmados em um estudo de caso-controle (n = 14.135 casos) que estimou o risco aos 80 anos em 3,2% (IC 95%: 1,8–5,7%). Os riscos absolutos de desenvolver câncer de mama ou ovário é esperado ser influenciado pela história familiar de câncer. Não existem atualmente estimativa de risco prospectivo para câncer de mama contralateral. Os riscos de câncer de pâncreas em PALB2 -heterozigotos são estimados em 2–3% (IC 95%: mulheres: 1–4%; homens: 2–5%) até a idade de 80 anos em comparação com 1,5% no geral população. Para câncer de mama masculino, o risco é de 1% (IC 95%: 0,2–5%) em comparação com um risco da população geral de menos de 0,1%.
Score Risco Poligênico (PRS): Essas estimativas de risco também são modificadas por modificadores poligênicos que podem ser combinados com fatores de estilo de vida para dar uma estimativa de risco personalizada, como CanRisk; Quando e se o PRS estiver disponível no ambiente clínico, abordagem integrada pode ser implementada em algumas ferramentas de avaliação online, como CanRisk, embora não haja dados ainda que demonstre diretamente melhores resultados clínicos da maior individualização de risco.
Seguem algumas das Recomendações:
- ACMG recomenda que PALB2 deve ser incluído em painéis de câncer de mama, ovário e pâncreas.
- O rastreamento para câncer de mama deve ser equivalente à de Heterozigotos BRCA1 / 2.
- A mastectomia redutora de risco pode ser considerada uma opção. A decisão deve ser orientada por uma avaliação de risco personalizada.
- O rastreamento de câncer de ovário não deve ser oferecida, e a salpingo-ooforectomia para redução do risco deve ser incluída em uma decisão compartilhada e raramente deve ser considerada antes dos 50 anos.
- O rastreamento de câncer de pâncreas deve ser considerada, mas idealmente como parte de um ensaio clínico.
- ACMG recomenda que heterozigotos PALB2 devem ser considerados para os mesmos regimes terapêuticos e estudos que aqueles para BRCA1 / 2.
As recomendações feitas aqui foram baseadas em opinião de especialistas usando abordagem abrangente de averiguação de literatura, mas não uma revisão sistemática.
Apesar do crescente reconhecimento da importância do PALB2 predispondo ao câncer de mama hereditário, as evidências para suportar riscos de câncer e manejo permanecem bem menos desenvolvido em comparação com o de BRCA1 e BRCA2. Como resultado, permanecem desafios em aconselhamento genético, avaliação de risco, e compartilhar recomendações de manejo para os pacientes, e orientá-los a tomar a melhor decisão para eles próprios. Complexidades adicionais incluem a gama de riscos que cruzam o limiar entre genes de penetrância moderada e alta. Consequentemente, PALB2 pode ser considerado um protótipo para destacar as limitações significativas na categorização de genes de acordo com alta versus moderada penetrância, e mostra que devemos pensar no risco como uma variável contínua e não categórica.
Portanto, é sempre bom ressaltar a importância da avaliação profissional qualificada na condução de pacientes portadores de variantes germinativas de risco de câncer.
Referência: Tischkowitz, M., Balmaña, J., Foulkes, W.D. et al. Management of individuals with germline variants in PALB2: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41436-021-01151-8
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